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　　新开私服传奇「传世私服」专业为您提供高品质1.76复古传奇、传奇sf网的玩法说明、本站是新开[传奇私服发布网]玩家首选最佳的找服平台。对天然产物进行衍生优化，不仅可以通过改变化合物的溶解度、稳定性等理化性质来改善其体内动态规律，还可以提高其作为药物的活性与选择性，并降低人体毒性。天然产物作为药物半合成的前体、药物化学合成的模板为药物设计提供了广阔的思路。

　　在二甲双胍的发展历史上，临床试验的研究结果扮演了重要的角色。正是1957 年Sterne 的临床试验结果促成了二甲双胍的上市，又是UGDP 等临床研究结果使其受到了双胍类药物不良反应报道的波及，而最终使二甲双胍得到肯定的也是UKPDS 的大量临床试验结果。这些由各国政府相关部门组织的长时间、大样本的临床研究，是医学从经验阶段发展到循证阶段的必然产物，其重要成果之一就是让二甲双胍这样安全有效的药物得到真正的认可。

　　1914年，haosf法国科学家Tanret首先从山羊豆种子中提取得到山羊豆碱(Galegine)，并对这一生物碱进行了初步研究；1923年英国爱丁堡的Barger和White 确定了山羊豆碱的化学结构；1925 年，德国科学家Späth 与Spitzy完成了山羊豆碱的化学合成；1927 年，传奇私服发布网站Tanret 继续对山羊豆碱进行了药理研究，在实验动物(兔与犬)身上山羊豆碱表现出持续的降血糖作用和严重毒性反应；同年，德国科学家Müller 和Reinwein 发表了山羊豆碱人体临床试验结果，3 名受试者服用山羊豆碱后均可见血糖降低，血糖正常者降血糖效果较弱，而糖尿病人血糖降低效果较为明显。此后，许多学者对改善山羊豆碱的用药安全性进行了研究与探索，也取得了一些进展。但总体而言，因山羊豆碱治疗效果的差异性以及作用时间较短，限制了其在糖尿病治疗中的临床应用。

　　二甲双胍重归人们视野时，已经又过去了近20年时间。1949 年，菲律宾医生Garcia认为二甲双胍具有抗感染、抗病毒、抗疟疾与退热、止痛作用，并将其用于治疗流感，同时发现其能够降低患者血糖且未引起其他不良反应。

　　二甲双胍诞生于1922 年，爱尔兰化学家Werner和Bell 首先制备得到了这一化合物；数年后，人们通过动物实验验证了其降糖活性，二甲双胍在动物体内也并未表现出毒性，但当时并未对其进行人体试验。与此同时，胰岛素被发现并用于临床，成为当时治疗糖尿病的明星药物，人们曾一度认为通过使用胰岛素将彻底终结糖尿病，在这样的情况下，二甲双胍和其他胍类衍生物自然很难得到研究者足够的重视。

　　在这一时期，科学家们合成出许多胍类衍生物，以期从中得到安全有效的治疗糖尿病药物。1926 年，Frank 等报道了一种双胍类化合物十烷双胍的降血糖活性，同年德国先灵(Schering)公司将其推上市场，商品名为Synthalin A。为了降低其毒性，先灵公司的另一产品十二烷双胍很快问世，商品名为Synthalin B，虽然活性与安全性均有所改善，但其毒性却是始终无法消除的一个严重问题。尽管如此，Synthalin A 直到20 世纪30年代初才退出临床应用，而Synthalin B 在德国的使用则一直持续到了20 世纪40 年代中期。

　　二甲双胍(Dimethylbiguanide，metformin)是一种天然产物的衍生化合物，也是治疗2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的基础药物，其发现源自人们对草药山羊豆与天然产物山羊豆碱的长期研究探索。自1957 年上市后，二甲双胍已历经60年，至今仍作为一线药物在临床广泛使用，其多种降糖外作用也不断被发现并证实，作为一种经济、安全、有效的经典药物，它始终不曾离开医药工作家和科学家的视野，并得到了越来越多的关注。

　　一般认为，循证医学方法完整应用于临床实践研究的起步标志之一就是在糖尿病研究领域著名的“英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)”计划，这项计划由英国牛津大学Turner 教授与Holman 教授主持，从1976 年开始设计筹备，于1977 年正式启动，对英国23 个临床试点5102 名T2DM 患者(发表研究报告中选取患者人数为3867)进行了研究，整个过程至1997 年结束，共持续20 年，是迄今为止时间最长的一次医学研究，也是糖尿病治疗研究乃至人类医学史上一座划时代的里程碑。1998年，UKPDS 官方报告在英国著名医学杂志《柳叶刀》(Lancet)上发表，其中通过大量的临床实验充分肯定了二甲双胍的降血糖作用，同时其心血管保护效果也得到证实。这一报告为此后世界范围内糖尿病的防治规范和指南的制定带来了深远的影响，也推动二甲双胍成为治疗T2DM的一线 年，美国FDA批准二甲双胍用于治疗T2DM，1995 年由百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb Co.)生产正式在美国上市。

　　真正使二甲双胍获得重视的关键人物当属法国糖尿病学家Sterne。他早年求学时曾研究过山羊豆碱的降血糖作用，1956 年在法国医药公司Aron Laboratories 与Laennec 医院供职时就对双胍类药物的降糖功效进行了研究，1957 年Sterne通过临床试验证实了二甲双胍的降血糖功效，并为二甲双胍起名为“Glucophage”，意为“噬葡萄糖者(Glucose eater)”，此名称使用至今。这一成果很快引起了医学界的关注，同年二甲双胍开始作为胰岛素的替代药物在法国上市用于治疗T2DM，1958年二甲双胍在英国获得使用批准，1972 年又成功在加拿大上市。就在此时，另外2 种双胍类药物开始登场。1957年，美国维生素公司的Ungar 、Freedman 与Shapiro 发现了苯乙双胍(Phenformin)，并报道了其降血糖效果的临床试验结果；1958 年Mehnert 与Seitz报道了丁双胍(Buformin)的研究结果。美国汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司很快将苯乙双胍推上市场，商品名为DBI，而丁双胍也在德国成功上市，商品名为Silubin。由于苯乙双胍降糖效果较强，haosf因此风靡一时，相比之下二甲双胍仅在法国得到应用，当时并未获得更多关注。1968 年，美国大学联合糖尿病研究计划的结果显示，苯乙双胍可增加心血管疾病的病死率，70年代苯乙双胍导致乳酸中毒的风险被美国科学家发现，其并发症致死率很高，从1973 年起苯乙双胍的销量开始减少，1976 年美国FDA 对苯乙双胍提出退市建议，并于1977 年正式启动法律程序，至1978 年底苯乙双胍在美国退市。由于同为双胍类化合物，二甲双胍也受到了这一不良反应事件的严重影响，再次陷入了艰难处境之中。

　　当人们对二甲双胍还持有偏见的时候，关于这一药物认知的最终改变已经伴随着科学思维的变革悄然而生。当前，循证医学的观念深入人心，其思想的实践为科学研究与临床治疗提供了大量的实证依据，不仅极大地影响了世界各国的与科研、医疗活动与卫生决策，也使人们对疾病、药物与医疗的认识发生了革命性的改变。虽然循证医学的概念20 世纪90 年代才正式被提出，但是一些长时间、大样本、多中心、随机对照的大型临床研究其实在此前很早就已经开始进行了。

　　药渡经纬信息科技（北京）有限公司，成立于2013年，一直深耕于海量药物研发数据和信息的收集整理，精炼整合和挖掘分析。现阶段，已收录8000个全球上市和临床I、II、III期在研的小分子药和生物药，整合了药物相关的专利、化学、药效学、药代学、毒理学等十几个学科的研发数据，并通过旗下网站“药渡网” 和移动应用程序“药渡头条”给药物研发专业人员提供全方位的药物数据和便捷的信息获取途径。

　　2017 年正值二甲双胍上市60 周年，当抛开“经典药物”、“金标准”这些光环，仅是循着时间的脉络重新审视二甲双胍这一药物的发展历程也会给科研工作家带来思考与启示。

　　在经验医学时代，人们从长期实践中发现了山羊豆的药用功效，随着近代天然药物化学与生物学的发展，山羊豆碱这一单体化合物又被提取获得，它与胍类化合物的降血糖作用也随后得到了证实。虽然二甲双胍不是直接源于自然界的天然产物，但是如果没有人们对天然产物山羊豆碱的研究积累与长期关注，可能就没有20 世纪初胍类化合物的研究热潮，二甲双胍作为衍生物而问世及此后的研发与上市也就更无从谈起。天然产物来源广泛、结构复杂，其中蕴藏着丰富的活性与多样的药用可能，作为自然界对人类的馈赠，天然产物即使不能直接成为药物，也往往能启发研究者的思维，给他们指导方向，从另一角度为科研提供重要帮助。通过结构修饰、化学合成等手段得到天然产物衍生化合物，也是获得理想药物的常用手段，从山羊豆到二甲双胍的研究历程就是一个很好的例证。

　　在中世纪的欧洲，人们已经将山羊豆的地上部分作为草药用于缓解多尿，这正是糖尿病典型症状之一，在畜牧业中这种植物还被用于牲畜催乳。17世纪， 英国植物学家、传奇私服发布网站医师Nicholas Culpeper(1616-1654年)提出山羊豆有抗糖尿病的功效，他的观点引起了英国医学界的关注并广为传播。19世纪，山羊豆曾被作为牧草引入美国，但人们很快发现其对牲畜具有很强的毒性，甚至能够致死，haosf因此被列入美国《联邦有害杂草名单》(Federal Noxious Weed List)，同时山羊豆对人体也存在危害。在这一时期，人们发现山羊豆中含有大量胍类化合物，这是一类含3个N原子、碱性极强的小分子物质。通过动物实验，科学家发现胍类物质具有降血糖功效，这一成果曾在1918年发表，但由于胍类物质毒性较强，研究者开始将注意力转向山羊豆中的另一种化合物，即山羊豆碱。haosf